سروتونین فراتر از یک مولکول حال خوب

سروتونین (Serotonin): فراتر از یک مولکول حال خوب، تنظیم‌گر اصلی بدن
مقدمه:
سروتونین یا ۵-هیدروکسی تریپتامین (5-HT)، یکی از شناخته‌شده‌ترین نوروترانسمیترها در سیستم عصبی مرکزی است که اغلب با عنوان "مولکول حال خوب" یا "ماده شیمیایی شادی" شناخته می‌شود. با این حال، کارکردهای این مولکول بسیار گسترده‌تر و پیچیده‌تر از صرفاً تنظیم خلق‌وخو است. سروتونین به عنوان یک نورومودولاتور (neuromodulator) کلیدی، در تنظیم فرآیندهای فیزیولوژیک و روان‌شناختی متعددی از جمله خواب، اشتها، یادگیری، حافظه، دمای بدن و عملکردهای اجتماعی نقش حیاتی ایفا می‌کند. این مقاله به بررسی جامع بیوسنتز، گیرنده‌ها و عملکردهای چندوجهی سروتونین در بدن با استناد به منابع علمی می‌پردازد.
بیوسنتز و متابولیسم سروتونین
سروتونین از اسید آمینه ضروری تریپتوفان (Tryptophan) سنتز می‌شود. این فرآیند دو مرحله‌ای شامل آنزیم‌های زیر است:
تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH): این آنزیم، تریپتوفان را به ۵-هیدروکسی تریپتوفان (5-HTP) تبدیل می‌کند. این مرحله، مرحله‌ی محدودکننده سرعت (rate-limiting step) در تولید سروتونین است. دو ایزوفرم از این آنزیم وجود دارد: TPH1 که عمدتاً در بافت‌های محیطی مانند روده یافت می‌شود و TPH2 که ایزوفرم اصلی در مغز است (1).
دکربوکسیلاز اسید آمینه آروماتیک (AADC): این آنزیم 5-HTP را به سروتونین (5-HT) تبدیل می‌کند.
از آنجایی که تریپتوفان نمی‌تواند توسط بدن ساخته شود، باید از طریق رژیم غذایی (موجود در موادی مانند تخم‌مرغ، پنیر، آجیل و گوشت بوقلمون) تأمین گردد. تریپتوفان برای عبور از سد خونی-مغزی (Blood-Brain Barrier) با سایر اسیدهای آمینه بزرگ خنثی (LNAAs) رقابت می‌کند، بنابراین دسترسی آن به مغز تحت تأثیر رژیم غذایی قرار دارد (2).
پس از آزادسازی در سیناپس، عملکرد سروتونین توسط بازجذب از طریق انتقال‌دهنده سروتونین (SERT) خاتمه می‌یابد. بسیاری از داروهای ضدافسردگی، مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، با مسدود کردن این انتقال‌دهنده عمل می‌کنند و غلظت سروتونین را در شکاف سیناپسی افزایش می‌دهند. سروتونین اضافی نیز توسط آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAO) به متابولیت اصلی خود، یعنی ۵-هیدروکسی ایندول استیک اسید (5-HIAA)، تجزیه می‌شود (3).
سیستم سروتونرژیک مرکزی و محیطی
اگرچه سروتونین به دلیل نقش‌هایش در مغز مشهور است، اما جالب است بدانید که بیش از ۹۰٪ از سروتونین بدن در سلول‌های انتروکرومافین (Enterochromaffin cells) دستگاه گوارش تولید و ذخیره می‌شود.
در سیستم عصبی مرکزی (CNS): نورون‌های سروتونرژیک عمدتاً در هسته‌های رافه (Raphe Nuclei) در ساقه مغز قرار دارند. این نورون‌ها به تقریباً تمام نواحی مغز و نخاع، از جمله قشر مغز، هیپوکامپ، آمیگدال و هیپوتالاموس، رشته‌های عصبی ارسال می‌کنند. این پراکندگی گسترده، تأثیر فراگیر سروتونین بر عملکردهای مختلف مغزی را توضیح می‌دهد (4).
در سیستم عصبی محیطی: در دستگاه گوارش، سروتونین حرکات دودی روده (peristalsis)، ترشحات و حس احشایی را تنظیم می‌کند. همچنین در پلاکت‌های خون ذخیره شده و در فرآیندهای هموستاز و لخته شدن خون نقش دارد (5).
گیرنده‌های سروتونین: کلید عملکردهای متنوع
تأثیرات پیچیده و گاه متضاد سروتونین ناشی از وجود خانواده بزرگی از گیرنده‌ها است. حداقل ۱۴ نوع گیرنده سروتونین شناسایی شده‌اند که به ۷ خانواده اصلی (5-HT1 تا 5-HT7) تقسیم می‌شوند. این گیرنده‌ها به جز گیرنده 5-HT3 که یک کانال یونی است، همگی از نوع گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G (GPCRs) هستند. توزیع و عملکرد متفاوت این گیرنده‌ها در نواحی مختلف مغز و بدن، به سروتونین اجازه می‌دهد تا اثرات متفاوتی را اعمال کند (6).

برای مثال:
گیرنده‌های 5-HT1A: در تنظیم اضطراب، افسردگی و استرس نقش دارند و هدف داروهای ضداضطراب (مانند بوسپیرون) هستند.
گیرنده‌های 5-HT2A: در یادگیری، شناخت و همچنین اثرات داروهای روان‌گردان (مانند LSD) و برخی داروهای ضدروان‌پریشی آتیپیک نقش دارند.
گیرنده‌های 5-HT3: در ناحیه‌ای از ساقه مغز که مسئول تهوع و استفراغ است، متمرکز شده‌اند و داروهای آنتاگونیست این گیرنده (مانند اندانسترون) برای درمان تهوع ناشی از شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند.
کارکردهای اصلی سروتونین
خلق‌وخو و اضطراب: این شناخته‌شده‌ترین نقش سروتونین است. "فرضیه سروتونین در افسردگی" بیان می‌کند که کاهش سطح سروتونین یا اختلال در عملکرد آن می‌تواند به بروز علائم افسردگی کمک کند. داروهای SSRI با افزایش دسترسی سروتونین در مغز، این کمبود را جبران می‌کنند (7).
خواب و ریتم شبانه‌روزی: سروتونین پیش‌ساز ملاتونین، هورمون تنظیم‌کننده خواب، است. همچنین، خود سروتونین در چرخه خواب و بیداری نقش دارد و فعالیت نورون‌های سروتونرژیک در هنگام بیداری در بالاترین سطح و در خواب REM تقریباً خاموش است (4).
اشتها و گوارش: سروتونین در دستگاه گوارش، انقباضات روده را کنترل می‌کند. همچنین در مغز، با تأثیر بر هیپوتالاموس، احساس سیری را القا کرده و اشتها را سرکوب می‌کند.
یادگیری و حافظه: گیرنده‌های مختلف سروتونین، به ویژه در هیپوکامپ و قشر مغز، در انعطاف‌پذیری سیناپسی (synaptic plasticity) که اساس یادگیری و حافظه است، نقش دارند (8).
عملکردهای اجتماعی و کنترل تکانه: مطالعات نشان داده‌اند که سطوح پایین سروتونین با افزایش پرخاشگری، رفتارهای تکانشی (impulsive) و کاهش تعاملات اجتماعی مرتبط است (9).
عوامل مؤثر بر سطح سروتونین
نور خورشید: قرار گرفتن در معرض نور روشن، به ویژه نور خورشید، می‌تواند تولید سروتونین را در مغز افزایش دهد. این امر ممکن است مکانیسم پشت اختلال عاطفی فصلی (SAD) را توضیح دهد (10).
ورزش: فعالیت بدنی منظم، به ویژه ورزش‌های هوازی، باعث افزایش آزادسازی و سنتز سروتونین در مغز می‌شود که به بهبود خلق‌وخو و کاهش اضطراب کمک می‌کند (11).
رژیم غذایی: مصرف کربوهیدرات‌ها می‌تواند به طور غیرمستقیم سطح تریپتوفان مغز را افزایش دهد، زیرا ترشح انسولین باعث جذب اسیدهای آمینه رقیب توسط عضلات شده و به تریپتوفان اجازه می‌دهد راحت‌تر وارد مغز شود.

نتیجه‌گیری:
سروتونین یک مولکول چندکاره است که نقشی محوری در هماهنگی بسیاری از عملکردهای حیاتی بدن و مغز ایفا می‌کند. درک پیچیدگی‌های سیستم سروتونرژیک، از بیوسنتز و گیرنده‌های متنوع آن گرفته تا تأثیرات گسترده‌اش بر فیزیولوژی و رفتار، برای توسعه درمان‌های مؤثرتر برای طیف وسیعی از اختلالات روان‌پزشکی و پزشکی، از افسردگی و اضطراب گرفته تا سندرم روده تحریک‌پذیر، ضروری است. این نوروترانسمیتر به درستی به عنوان یک "تنظیم‌گر اصلی" عمل می‌کند که به حفظ تعادل (homeostasis) در سراسر بدن کمک می‌کند.
منابع (References):
Walther, D. J., & Bader, M. (2003). A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochemical Pharmacology, 66(9), 1673-1680.
Fernstrom, J. D. (2005). Branched-chain amino acids and brain function. The Journal of Nutrition, 135(6 Suppl), 1539S-1546S.
Murphy, D. L., Lerner, A., Rudnick, G., & Lesch, K. P. (2004). Serotonin transporter: gene, genetic variation, and function. Molecular Interventions, 4(2), 109-123.
Jacobs, B. L., & Azmitia, E. C. (1992). Structure and function of the brain serotonin system. Physiological Reviews, 72(1), 165-229.
Gershon, M. D. (2013). 5-HT (serotonin) in the gut: motility, mucosal protection, and signaling to the brain. Current Opinion in Pharmacology, 13(6), 957-963.
Hoyer, D., Hannon, J. P., & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 71(4), 533-554.
Cowen, P. J., & Browning, M. (2015). What has serotonin to do with depression? World Psychiatry, 14(2), 158-160.
Meneses, A. (2007). 5-HT systems: emergent targets for memory formation and memory alterations. Reviews in the Neurosciences, 18(1), 27-63.
Crockett, M. J. (2009). The neurochemistry of fairness: a selective review and novel theory. Annals of the New York Academy of Sciences, 1167, 76-86.
Lambert, G. W., Reid, C., Kaye, D. M., Jennings, G. L., & Esler, M. D. (2002). Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain. The Lancet, 360(9348), 1840-1842.
Young, S. N. (2007). How to increase serotonin in the human brain without drugs. Journal of Psychiatry & Neuroscience, 32(6), 394–399.